小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的核心免疫守卫者，通过凋亡细胞清除、突触修剪等方式维持神经系统稳态。小胶质细胞功能异常与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病密切相关。传统观点认为，成年小胶质细胞通过自我更新维持其群体稳态，但该过程中增殖、凋亡等细胞行为的精准调控和其动态平衡的分子机制尚不明确。PU.1/SPI1是ETS转录因子家族的成员，是调控小胶质细胞发育的核心转录因子，但其在成年小胶质细胞更新维持中的功能，以及与其他家族成员（如SPI-B）的协同作用仍不清楚。

2025年3月18日，深圳北京大学香港科技大学医学中心/深圳湾实验室余涛团队在eLife在线发表题为Pu.1/Spi1 dosage controls the turnover and maintenance of microglia in zebrafish and mammals的研究论文（https://elifesciences.org/reviewed-preprints/105788）。本研究通过构建斑马鱼与小鼠条件性敲除遗传模型，系统解析PU.1/Spi1家族在成年小胶质细胞群体维持中的关键作用，为靶向神经免疫的疾病干预提供新思路。

图1-pu.1可视化条件性敲除示意图。

该项研究中，团队成员开发了由非同源性末端接合(NHEJ)介导的pu.1敲入斑马鱼品系，同步实现荧光标记与pu.1功能敲除, 即Cre重组后，Pu.1缺陷细胞从绿色（eGFP）转为红色（DsRed），进而动态追踪其细胞命运（图1）。利用这一品系诱导成年斑马鱼小胶质细胞“嵌合体”，研究人员发现敲除pu.1对细胞短期存活无显著影响，但在spi-b突变背景下敲除pu.1会引发小胶质细胞快速凋亡，表明Pu.1与Spi-b功能冗余，共同维持细胞存活。进一步研究表明，pu.1单独缺陷的小胶质细胞会因为Tp53介导的细胞竞争而被逐步淘汰，揭示了Pu.1及其旁系物Spi-b在调控小胶质细胞群体维持中发挥剂量效应（图2）。此外，通过敲除成年小鼠小胶质细胞中一个或两个拷贝的Pu.1, 研究团队发现成年小鼠小胶质细胞的维持同样依赖PU.1剂量，证实该调控机制在脊椎动物中高度保守。

图2-Pu.1剂量调控斑马鱼小胶质细胞群体维持示意图。

综上所述，本研究阐明了Pu.1/Spi1通过剂量依赖与细胞竞争机制调控小胶质细胞群体稳态。所开发的可视化条件性敲除品系兼具条件敲除与谱系追踪功能，可以作为基因嵌合研究与细胞命运图谱绘制的通用工具。

深圳北京大学香港科技大学医学中心吴一博士和原香港科技大学郭威林博士为本文共同第一作者。深圳北京大学香港科技大学医学中心/深圳湾实验室余涛副研究员为本文通讯作者。项目获得国家自然科学基金、广东省自然科学基金及深圳市医学研究专项资金等支持。