近日，深圳北京大学香港科技大学医学中心刘伟研究员课题组在国际权威期刊《分子生物学杂志》（Journal of Molecular Biology）在线发表最新研究成果，首次通过冷冻电镜技术解析突触支架蛋白 Tanc1 与 Tanc2 的高分辨率单体结构，揭示二者截然不同的自身抑制调控机制，并阐明神经发育障碍相关突变的致病新模型，为相关疾病精准治疗提供重要理论基础与潜在靶点。

神经发育障碍是一组高度异质性疾病，涵盖智力残疾、自闭症谱系障碍、发育迟缓等，影响全球约 3% 儿童健康。近年研究发现，突触支架蛋白编码基因TANC1与TANC2是该类疾病的高风险基因，但二者在分子层面的调控机制，尤其自身抑制、激活模式及致病突变的功能异常机制，长期以来尚不明确。

Tanc1 与 Tanc2 蛋白序列高度相似，但时空表达与生理功能差异显著：Tanc1 在成年脑中高表达，参与空间记忆调控；Tanc2 在胚胎早期高表达，对神经发育至关重要，缺失可致小鼠胚胎致死。这种 “同源分化” 现象背后的分子机制，成为领域内亟待解答的关键科学问题。

本研究中，团队综合运用生化实验与冷冻电镜技术，首次证实 Tanc1 与 Tanc2 属于 STAND/NACHT ATPase 家族，将该家族功能范畴从免疫、炎症调控拓展至神经发育领域。高分辨率结构解析显示，二者 P-loop ATPase 模块均呈典型 NACHT 结构域 “蟹钳状” 构象，但自身抑制机制截然不同：Tanc1 依赖 N 端 6 个氨基酸的 “锁扣” 片段形成稳定闭合构象，实现强抑制；Tanc2 则通过多模块界面相互作用维持抑制状态，天然存在 “闭合” 与 “半开放” 两种构象，具备快速响应 ATP 信号激活的动态特性。

进一步研究发现，神经发育障碍相关突变（R755H、A794V、C890R 等）可破坏 Tanc2 自身抑制状态，显著增强其 ATP 酶活性与寡聚化能力，导致蛋白过度活化，进而诱发神经元凋亡，首次提出 “过度活化毒性” 的致病新模型。该机制颠覆传统 “功能丧失” 致病认知，为开发靶向 Tanc2 过度活化的精准治疗药物提供全新方向。

图1. Tanc1和Tanc2不同自抑制机制示意图

深圳北京大学香港科技大学医学中心博士研究生钟登琴、南方科技大学博士研究生薛晨阳为论文共同第一作者，医学中心刘伟研究员、肖康博士、崔永萍教授及南方科技大学刘忠民教授为共同通讯作者。研究工作得到国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、深圳市基础研究计划等项目资助。

此次成果是医学中心在神经疾病基础研究领域的重要突破，彰显了医学中心在结构生物学与神经科学交叉领域的创新实力。未来，团队将持续聚焦神经发育障碍的分子机制与转化研究，推动基础研究成果向临床应用转化，为相关疾病诊疗提供新策略、新方法。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.jmb.2026.169827